Е.В. Москалёв Кандидат технических
наук Будь здоров, читатель, или Как работают лекарства
От
диагноза до таблетки
Что мы делаем, если чувствуем недомогание? Иногда идем к врачу,
а чаще просто достаём домашнюю аптечку, берём таблетку, глотаем
её и ждём результата Неприятные ощущения, как правило, проходят.
Но чтобы современное лекарство попало к нам в руки, тысячи людей
работали, чтобы установить причины недугов, искали химические вещества, которые
могут бороться с ними, действуя с минимальным ущербом
для организма. Потом на лабораторных животных и сотнях
добровольцев врачи отрабатывали оптимальную дозу лекарства. Лишь после долгих
лет труда и бумажных волокит, которые занимают от пяти до десяти
лет, новое лекарство разрешают к производству. А если учесть, что
препарат ещё надо произвести, расфасовать, развезти по аптекам, рассказать
о нём медицинским работникам Ну как тут не проникнуться уважением
к создателям лекарств.
Достижения современной фармацевтики впечатляют. Пока в течение
тысячелетий люди лечились отварами трав и прочими народными средствами,
средняя продолжительность жизни человека была очень невелика.
В средневековой Европе она не достигала и 40 лет, а сегодня,
благодаря развитию здравоохранения и, в том числе новым лекарствам, почти
удвоилась.
Эффекты
и механизмы
С незапамятных времен люди знали: сок маковых головок снимает боль, напитки,
приготовленные брожением зерна или фруктов, вызывают временные изменения
в поведении, настойка коры ивы снижает повышенную температуру. Эти средства
действовали всегда одинаково, независимо от причин, вызвавших боль или
жар.
Но вот в середине XVII века обнаружили, что настойка коры хинного дерева
эффективно снимает жар у больных малярией, и попытались лечить этим
препаратом другие разновидности лихорадок. Однако выяснилось, что новое средство
оказывается в этом случае малоэффективным, да и на здоровых
людей оно тоже никак не влияет. Как же лекарство действует? Вопрос
этот долго оставался открытым, и только в 1880 г. французский
учёный Чарльз Лаверан установил, что малярию вызывает инфекционный
микроорганизм — малярийный плазмодий, который разрушает эритроциты,
а хинин подавляет его развитие (см. „Химию и жизнь“,
2002, № 9).
Сейчас мы знаем, что за регуляцию температуры тела отвечает
определённый участок мозга, который работает примерно как датчик
в термостате, — включая и выключая разогрев организма при потере
тепла. Паразиты попадают в кровь, продукты их жизнедеятельности
достигают мозга и устанавливают „датчик термостата“ на высокий уровень
разогрева. Лекарство же, со своей стороны, не дает плазмодию
размножаться, устраняя причину повышения температуры. Некоторое улучшение
самочувствия при других видах лихорадок наступает из-за того, что
хинин может воздействовать на терморегулирующий участок мозга, способствуя
понижению температуры, однако причина заболевания при этом не устраняется,
и эффект часто оказывается нестойким.
Для большинства современных препаратов механизм действия хорошо
известен — и это важно. Ведь к одному и тому же
физиологическому эффекту (например, к уже упомянутому
обезболиванию или снижению температуры) могут приводить совершенно
разные процессы в организме.
Рассмотрим это на примере. Мы знаем, как ведёт себя зрачок
по отношению к свету: при ярком освещении его диаметр уменьшается,
а в полутьме он становится больше. Некоторые лекарства, такие,
как атропин, если их закапать в глаза, действуют на мышцы,
управляющие адаптацией зрачка к световому потоку. Под действием атропина
зрачок расширяется, независимо от яркости света, а под влиянием
некоторых фосфоорганических продуктов (отравляющих веществ,
инсектицидов), напротив, сужается.
А вот если закапать в глаз раствор морфина, со зрачком ничего
не случится, хотя хорошо известно, что при приёме наркотика внутрь
происходит характерное сужение зрачка. Дело в том, что морфий влияет
не на мышцы глаза, а на мозг и нервную систему, причём
действует он подобно яркому свету. Из этого примера понятно, почему
при создании новых лекарств учёные пытаются не только оценить очевидные
эффекты от их приёма, но и понять, на какие органы
и системы организма эти лекарства влияют, проследить метаболизм вещества.
Только вся совокупность характеристик и позволяет чётко определить
допустимую область применения препарата.
Если лекарство воздействует на орган как целое, объяснить механизм его
работы обычно легко. Пример — нейтрализация избыточной кислоты желудочного
сока с помощью соды, мела или гидроокисей алюминия и магния.
Образующиеся продукты реакции, то есть соли, вода и углекислый газ,
раздражают слизистую оболочку желудка значительно меньше, чем ионы водорода,
и изжога прекращается. Другой пример — применение высокомолекулярного
полимера гепарина для предотвращения свёртывания крови. Этот полимер
содержит отрицательно заряженные сульфогруппы, которые легко реагируют
с положительно заряженными белками плазмы крови. Комплекс гепарина
с адсорбированными на нём белками не обладает свойствами исходных
компонентов, и поэтому его коагуляция с последующим образованием
тромбов просто невозможна.
Трудности с объяснением механизма действия лекарства могут возникнуть,
когда вещество регулирует работу не органов как таковых, а отдельных
клеток. Если какое-то вещество работает внутриклеточно, это обычно
означает, что оно взаимодействует с функционально значимыми молекулами
и тем самым оказывает влияние на процессы, жизненно важные
для клетки: дыхание, деление, энергетический баланс. Состояние клеток
меняется, и это приводит к отклику на уровне органа и целого
организма.
Лекарство
и клетки
Чтобы разобраться с механизмом работы лекарств, действующих
на клеточном уровне, многие эксперименты с новыми препаратами ставят
даже не на животных, а на клеточных культурах.
Предшественники современных фармакологов установили, что существует определённая
связь между химической структурой лекарства и специфичностью его
биологического эффекта. Речь идёт в первую очередь о взаимодействии
лекарственного вещества с рецепторами на поверхности клеток. Такое
взаимодействие приводит к биологическому эффекту только при полном
соответствии функциональных групп в молекулах лекарства и рецептора,
то есть тогда, когда между ними образуются химические связи: ионные,
водородные или хотя бы обеспечиваемые силами
Ван-дер-Ваальса.
Рис.1 Схема взаимодействия молекулы
ацетилхолина со своим рецептором
Для специфичности и обратимости взаимодействия
лекарство—рецептор обычно требуется синхронное образование связей
сразу нескольких типов. Совершенно необходимо, чтобы контакты с нужными
рецепторами возникли быстро и были достаточно прочными — иначе кровь
пронесёт молекулу мимо. Лучше всего подходят для этой цели ионные связи:
они сильнее водородных да и образуются быстрее. Макромолекулы
рецепторов имеют, как правило, заряженные группы, и, чтобы лекарство быстро
связывалось с ними, в его молекуле стараются предусмотреть
противоположно заряженные центры (рис. 1).
Пытаясь разобраться, что представляют собой мембранные рецепторы и как
они работают, исследователи выделили из тканей рецептор ацетилхолина
в чистом виде. Оказалось, что это высокомолекулярный липопротеин.
В дальнейших исследованиях учёные подобрали химические вещества,
подходившие к рецептору как ключ к замку, способные связываться
с ним, и оказалось, что все они обладают в организме
той же фармакологической активностью, что и ацетилхолин
(рис.2). Большой вклад в исследование процессов взаимодействия
между лекарством и рецептором внёс британский фармаколог Альфред Кларк
(1885-1945).
Рис.2 Молекулы, обладающие
в организме активностью ацетилхолина, имеют сходную с ним химическую
структуру. Неполное соответствие этих молекул структуре ацетилхолинового
рецептора клеточных мембран приводит к снижению эффективности
воздействия
Таким образом, выяснилось, что только вполне определённые химические группы
молекулы и их взаимное расположение действительно имеют значение
для того, чтобы вещество обладало биологическим эффектом. Другие звенья
молекулы можно было менять без особого ущерба для биоактивности. Это
открытие послужило толчком к синтезу лекарственных веществ, отличающихся
по своей структуре от природных регуляторов физиологических процессов.
Успехи химии хорошо видны на примере синтеза модифицированных эстрогенов
и аналогов прогестерона, которые совершили революцию в области
противозачаточных средств. Искусственно синтезированные аналоги имеют те же
активные центры, что и природные гормоны, у них та же
фармакологическая активность. Однако в отличие от природных, эти
вещества не разрушаются в кишечнике и печени с той же
лёгкостью: при оральном приеме они могут затем всасываться в кровь
и достигать клеток-мишеней, сохраняя свои биоактивные
свойства.
А сохранить биологическую активность вещества в организме
не так-то просто. Даже если оно устойчиво к разрушению
ферментами, в процессе движения по кровотоку молекула лекарства может
столкнуться с нерецепторными макромолекулами, обладающими противоположно
заряженными химическими группами. Произойдет адсорбция, и в случае
необратимого взаимодействия лекарственный агент выйдет из строя, никак
не успев проявить себя в организме.
Например, один из основных белков плазмы крови — альбумин легко
создаёт различные комбинации с антибиотиками, аспирином, сульфопрепаратами
и многими другими лекарствами. По этой причине концентрацию таких
веществ приходится увеличивать до тех пор, пока в крови
не появится некоторое количество несвязанного препарата — только оно
и пойдёт, собственно, на лечение.
В нашем обзоре мы не касаемся той группы химических веществ,
механизм действия которых не связан со специфическими рецепторами
напрямую, — это в основном анестетики. Строение молекул хлороформа,
этилового спирта, закиси азота, циклопропана и инертного газа ксенона
абсолютно различно, но все эти вещества воздействуют на мозг
и вызывают порой схожие реакции.
Как
преодолеть барьер
Обычно лекарства производят нужный эффект только тогда, когда достигают
непосредственно зоны действия — а именно рецепторов
на поверхности клеток-мишеней. Для этого они должны
попасть к месту назначения, преодолев всевозможные барьеры, создаваемые
тканями и стенками кровеносных сосудов.
Структуры, преграждающие путь молекулам лекарства, вообще говоря,
полупроницаемы, то есть некоторые вещества проходят сквозь них свободно,
другие с трудом, а для третьих они почти полностью непреодолимы.
Это создаёт дополнительную проблему для фармакологии — ведь проходить
через биологические барьеры способны только молекулы с подходящей
конфигурацией.
Транспортный механизм в биологических системах подчиняется общим
законам, но имеет и свои особенности. Ведь для того, чтобы
лекарство подействовало, вещество должно не только более или менее свободно
проникать сквозь оболочки отдельных органов (или слои кожи, если
оно входит в состав мази). При таких переходах молекула
лекарства не должна менять свою форму и степень ионизации либо должна
менять её заданным образом.
Иногда лекарства просто диффундируют через мембраны, то есть
распространяются по градиенту концентрации. Однако есть и такие
вещества, которые могут накапливаться снаружи органа, но при этом почти
не проникают внутрь. Иногда они не могут достигнуть только
какой-то конкретной области организма. Тому есть свои причины. Так,
например, большинство водорастворимых веществ (исключение
составляют аминокислоты и глюкоза) не могут попадать
в мозг из капилляров. Объясняется это тем, что мелкие сосуды мозга
окружены особыми клетками — астроцитами, которые создают дополнительный
барьер и препятствуют диффузии.
В подобных случаях разработчикам новых лекарств приходится учитывать
и особенности конкретных органов, и структуру лекарственных
агентов.
Как показали наблюдения, большинство лекарств являются электролитами. Причём
в отличие от сильных электролитов, к которым относятся
неорганические кислоты, щёлочи и соли, органические вещества ионизируются
в водном растворе только частично, образуя слабые кислоты, как аспирин:
или слабые основания, как
норадреналин:
При этом степень ионизации, а значит, и растворимость лекарств
во многом зависит от рН среды. Это наблюдали, например, когда
исследовали свойства сильного яда стрихнина. В эксперименте лабораторным
животным вливали в желудок по 5 мг этого вещества в составе
растворов с разным уровнем рН. При рН 8,0 степень диссоциации молекул
стрихнина составляла 54% и животные погибали через 24 минуты, если раствор
имел рН 5,0 (степень диссоциации 0,1%), они жили
два с половиной часа, а в очень кислом растворе
с рН 3,0 стрихнин почти не диссоциировал (0,001%),
и подопытные оставались живы.
Выводы, которые следуют из результатов опыта, таковы: чтобы иметь
возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки,
некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами
белков на поверхности мембраны (рис. 3),
Рис.3 Структура клеточной
мембраны образовать с ними ионные или водородные связи
(за образование водородных связей отвечают полярные группы
(такие, как гидрокси- и аминогруппы). Только
тогда у вещества появится шанс оказаться внутри клетки.
Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз
в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать
с ними связи. Однако основной способ доставки лекарств в клетку —
все-таки эндоцитоз: процесс, похожий на заглатывание пищи,
с той лишь разницей, что никаких специальных органов для этого
у клетки, в отличие от организма, нет. В том месте,
где к мембране присоединяется нужная макромолекула или целый
конгломерат, липидная оболочка клетки изгибается, обволакивает собой частицу
и образует пузырёк, который отпочковывается, оказывается внутри,
а затем вскрывается, высвобождая своё содержимое (рис. 4).
Рис.4 Последовательные
стадии эндоцитоза. В результате этого процесса молекулы лекарства
оказываются внутри клетки
Однако каким бы ни был механизм проникновения лекарства через
мембрану в каждом конкретном случае, без первичного контакта с клеткой
молекулам никак не обойтись. Поэтому к двум первым задачам —
создать в молекуле центр, обеспечивающий лекарственный эффект препарата,
и не дать ей потерять активность раньше времени —
прибавляется третья: предусмотреть в структуре соединения функциональные
группы, способные обеспечить его активный перенос внутрь клетки. При этом
связывание с белками-переносчиками должно быть обратимым,
а молекула после её переноса через мембрану не должна менять
ни свойств внутриклеточной среды, ни своей конформации, как
не должна она и утрачивать активность каким-либо другим
образом.
По пути
к месту действия
Итак, мы в общих чертах разобрались, как заставить молекулу
лекарства работать на благо организма, а теперь самое время
рассмотреть вопрос о том, как её доставить по назначению.
Наиболее удобный способ приема лекарства — это конечно же
проглотить его, но этот вариант годится не всегда. Ведь в этом
случае неизбежны колебания концентрации лекарства в организме: резкое
увеличение после приёма и падение почти до нуля перед приёмом
следующей дозы, причём состав пищи или её отсутствие в желудке иногда
могут ещё больше обострить ситуацию.
Кроме того, среда в желудке очень агрессивная. Мало того что желудочный
сок имеет высокую кислотность (его рН может доходить
до 2,0), так ещё и ферменты в нём присутствуют.
Поэтому, чтобы некоторые лекарства лучше усваивались, их рекомендуют
принимать до еды с водой — иначе пища, особенно жирная, затруднит
всасывание.
Исключение составляют вещества, которые вызывают раздражение внутренней
оболочки органов пищеварения, — их принимают после еды, чтобы защитить
желудок. В этом случае препарат усваивается, конечно, не сразу,
большая его часть попадает в кишечник вместе с пищей.
Но лекарственное вещество может всасываться и здесь, причём
в десять—двадцать раз эффективнее. Ведь площадь эпителия
одного только тонкого кишечника составляет около 200 кв.м!
Кстати, благодаря способности многих веществ эффективно проникать
в кровь через стенки прямой кишки можно вообще избежать воздействия кислой
среды желудка на препарат. В медицине давно и вполне успешно
применяют ректальные (анальные) свечи.
Подкожное или внутримышечное введение лекарства решает те же проблемы:
избавляет лекарство от контакта с желудочным соком и позволяет
пощадить пищеварительный тракт. С помощью инъекций в мышцы ягодиц или
верхней части руки можно вводить большие объемы растворов,
да и барьерами для лекарств в этом случае будут только
стенки капилляров. Ну а на крайний случай есть и совсем
прямой путь: можно ввести препарат в кровоток, сделав больному внутривенную
инъекцию. При этом желаемый эффект получается куда быстрее. Ведь скорость,
с которой лекарства достигают органов-мишеней, зависит,
в частности, и от того, как быстро они преодолевают биологические
барьеры. (Чтобы просочиться сквозь стенки желудка, кишечника или
даже сосудов в кровь, тоже нужно время.)
Однако даже если лекарство тем или иным образом попало в кровь, это ещё
не означает, что все сложности с его транспортировкой к органам
уже позади. Кровеносная система устроена так, что поток крови направляется
от желудка и кишечника прямиком к печени и только потом
поворачивает к другим органам. Это всегда учитывают при разработке новых
лекарственных форм: ведь одна из функций печени — обезвреживать
потенциально опасные соединения, значит, здесь могут разрушаться
и лекарства.
Чтобы обойти печень, некоторые препараты рекомендуют класть под язык или
рассасывать. Дело в том, что поток крови, обслуживающий полость рта,
в своём первом цикле не проходит через печень, и активность
вещества, проникающего в кровоток сквозь тонкий слой эпителия, сохраняется.
Яркий пример — действие нитроглицерина. Таблетка, помещённая под язык,
снимает сердечную боль в течение двух минут, а такое же
количество препарата, принятое внутрь, для сердечника абсолютно
бесполезно.
Иногда, чтобы не дать препарату быстро разрушиться, его вводят
в состав мази, которую втирают в кожу подходящего участка тела. Пройдя
сквозь несколько слоёв эпителия, лекарство сразу же попадает
в кровоток, направленный к больному органу. Трансдермальный путь
доставки лекарств хорош ещё и тем, что, используя вместо мази лечебный
пластырь, можно добиться поступления препарата в нужное место
с постоянной скоростью и очень точно соблюсти рекомендуемую дозу
(см. „Химию и жизнь“, 2002, № 8).
Но если лекарственное вещество можно перевести в газообразное состояние
или оно представляет собой летучую жидкость, то лучший способ введения
препарата конечно же ингаляция. Тончайшая (0,5-1
микрон) поверхность альвеол имеет площадь около 200 кв.м
и сплошь пронизана капиллярами — их площадь составляет
90 кв.м. Благодаря этому через лёгкие ежеминутно прокачивается
такое же количество крови, как и через всё оставшееся тело,
а тонкие стенки сосудов позволяют ей легко насыщаться
и кислородом, и другими веществами в составе дыхательной смеси.
Эффект от вдыхания лекарственных препаратов наступает, как правило,
быстрее, чем при введении их другим способом. Ингаляционную терапию
применяют для стимуляции дыхания (кислород), анестезии,
в случае приступов астмы.
Куда
девать ненужное
Итак, мы уяснили себе, какими особенностями должны обладать вещества,
претендующие на роль лекарств, поняли, как их доставить в нужную
точку организма и заставить работать. Однако остаётся ещё один комплекс
проблем. Как долго работает лекарство? Что происходит с ним потом? Как
вывести чужеродное вещество из организма?
В большинстве случаев, как уже упоминалось, лекарственные вещества
разрушаются в печени — организм стремится очиститься
от чужеродных химикатов сам. При этом сложные соединения превращаются, как
правило, в более простые вещества, способные выводиться из организма
достаточно легко.
Например, некоторые альдегиды и спирты частично выходят через легкие.
Этим пользуются сотрудники автоинспекции: если заставить нетрезвого человека
подышать в трубочку с раствором вещества, реагирующего
с продуктами распада алкоголя, можно определить степень опьянения
водителя.
Небольшая доля водорастворимых лекарств и продуктов их метаболизма
удаляется из организма с потом, слезами, слюной и даже
с материнским молоком. Однако больше всего чужеродных веществ
и продуктов их распада концентрируется в моче. За день через
почки проходит около 180 литров жидкости, содержащей растворённые
вещества — большей частью, необходимые организму. При этом только
незначительная часть соединений (менее 1%) оказывается
в составе мочи, но, если почки работают нормально, они удаляют
из крови в основном ненужные или даже вредные вещества — излишек
солей, а также продукты распада клеток и отдельных макромолекул. Часто
подобные вещества появляются в организме в процессе работы печени.
Разрушение лекарств этим органом — головная боль разработчиков новых
препаратов. Но если вещество уже сыграло свою роль,
то в дальнейшем печень очищает организм от продуктов метаболизма,
что хорошо.
Каждый день печень нарабатывает до литра желчи, компоненты которой,
особенно желчные кислоты, способствуют разложению и усвоению жиров
в кишечнике. При этом более 80% печёночного секрета довольно быстро
всасывается в кровь и попадает из кишечника обратно
в печень. Таким образом, желчные кислоты совершают циркуляцию и могут
использоваться организмом повторно. Вот здесь-то молекула лекарства
и попадает иной раз в ловушку. Многие вещества способны образовывать
комплексы с компонентами желчи, диффундировать сквозь стенки кишечника
в кровь и таким образом участвуют в цикле печень —
кишечник — кровь — печень. Процесс продолжается до тех пор, пока
лекарственные молекулы не деградируют полностью и не перейдут
из крови в мочу.
Печень имеет в своём составе специальные клетки, внутри которых много
так называемых микросомальных ферментов. В отличие от прочих, как
правило, высокоспецифичных ферментов представители этой группы могут
взаимодействовать с веществами очень разными по структуре. Обычно они
переводят лекарственное вещество в неактивную форму, окисляя или
восстанавливая молекулы.
Биотрансформация лекарственных веществ происходит не только
в печени, но и в плазме крови, почках, тканях мозга,
поскольку и внутри клеток, и на их поверхности, и во
всех биологических жидкостях организма присутствует множество ферментов.
А ферменты — это катализаторы химических реакций, в том числе
и тех, в которых могут участвовать молекулы лекарств.
Итак, мы вкратце проследили путь лекарственной молекулы в организме
от начала до конца. Надеюсь, читатели увидели, что между химической
структурой лекарства и специфичностью его биологического действия
существует определённая зависимость. Современные препараты обладают высокой
избирательностью: они влияют только на определённые ткани, органы
и даже клетки, в то время как на других частях организма
их влияние может не сказываться вовсе.
Вот эту избирательность действия фармацевтическая наука и старается
усовершенствовать. В последние годы для создания новых лекарств химики
часто используют достижения молекулярной биологии. Поведение клеток под влиянием
различных веществ задаёт направление поисков по созданию новых
соединений — тех, которые будут действовать с минимальными побочными
эффектами. Но такие разработки дороги, и, скорее всего,
в перспективе новых лекарств будут создавать меньше, чем раньше. Весьма
вероятно, что в ближайшем будущем фармакологическая химия сосредоточит
внимание на совершенствовании методов синтеза уже известных
лекарств.
„Химия и жизнь — XXI век“
|
|